乳腺癌（Breast Cancer, BC）作為最常見的女性惡性腫瘤,，具有較強(qiáng)的腫瘤異質(zhì)性?；仔腿橄侔˙asal Like Breast Cancer, BLBC）是乳腺癌中的一種特殊亞型,，與三陰性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer, TNBC）具有相似特征,，即：雌激素受體（Estrogen Receptor, ER）、孕激素受體（Progesterone Receptor, PR）和人表皮生長因子受體-2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, HER2）表達(dá)均為陰性,。BLBC具有侵襲性強(qiáng),，且預(yù)后不良等臨床特征。因?yàn)榘悬c(diǎn)的選擇性少,，使得BLBC的臨床用藥一直存在著局限性,，因此手術(shù)和放療等局部治療以及以化療為基礎(chǔ)的全身治療仍是BLBC治療的主要方式。

KLF5轉(zhuǎn)錄因子在BLBC中高表達(dá),，我們前期的研究表明,，KLF5通過上調(diào)Cyclin D1、FGF-BP1,、mPGES1和TNFAIP2的轉(zhuǎn)錄,，下調(diào)細(xì)胞周期抑制因子p21和p27的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞周期的進(jìn)展和腫瘤的生長。眾所周知,，Cyclin D1-CDK4/6復(fù)合物可磷酸化RB1并釋放E2F轉(zhuǎn)錄因子,，從而驅(qū)動G1/S細(xì)胞周期進(jìn)程，與此一致,，KLF5主要促進(jìn)G1/S細(xì)胞周期的進(jìn)展,。然而，CDK4/6抑制劑在BLBC中沒有表現(xiàn)出良好療效的原因尚不清楚,。

XPO1基因編碼核輸出蛋白1（Exportin 1）或染色體區(qū)域維持蛋白1（CRM1, XPO1）,。它可以將至少221種具有核輸出信號（NES）結(jié)構(gòu)域的蛋白從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，如RB1,、p53,、p21、Beclin1和p27等腫瘤抑制因子,。當(dāng)RB1被運(yùn)輸出細(xì)胞核時,，它不再能夠抑制E2Fs釋放和腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)程。此外,，XPO1還可以在RNA結(jié)合蛋白的幫助下將mRNA,、miRNA、rRNA等RNA轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核,。XPO1在多種腫瘤中高表達(dá),，如小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤,、膽管癌,、肝癌等。據(jù)報道,，XPO1抑制劑KPT-330（Selinexor）可抑制多發(fā)性骨髓瘤,、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)直腸癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖,。此外,，Selinexor已被批準(zhǔn)用于骨髓瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療，療效良好,。有報道稱,，在BLBC患者中XPO1表達(dá)升高，KPT-330在BLBC細(xì)胞中具有抗腫瘤活性,。KPT-330聯(lián)合PI3K/mTOR抑制劑GSK2126458可以抑制BLBC腫瘤生長,。在一項(xiàng)針對BLBC患者的Ib期臨床試驗(yàn)中，Selinexor和Eribulin聯(lián)合治療具有更顯著的療效,。此外,，我們猜測CDK4/6抑制劑在BLBC中的療效較差,，原因可能是RB1磷酸化水平雖然受到抑制，但是BLBC中存在著的XPO1可以將RB1轉(zhuǎn)運(yùn)出核,，這依舊會致使RB1的抑癌功能丟失,。

基于以上基礎(chǔ)理論，昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院的陳策實(shí)研究員團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了KLF5可通過誘導(dǎo)XPO1基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)BLBC細(xì)胞增殖的新機(jī)制,，XPO1也通過增加FOXO1的mRNA核輸出,，進(jìn)而增加KLF5的表達(dá)。因此,，在BLBC中形成了KLF5和XPO1之間的正反饋調(diào)節(jié)回路,。同時，在BLBC中KLF5一方面促進(jìn)CCND1（編碼Cyclin D1蛋白）基因轉(zhuǎn)錄和RB1磷酸化,，另一方面,，KLF5促進(jìn)XPO1基因轉(zhuǎn)錄和RB1核輸出,。這兩種機(jī)制共同促進(jìn)BLBC細(xì)胞內(nèi)的RB1失活,，導(dǎo)致細(xì)胞周期的進(jìn)展加速。與此同時,，研究表明XPO1抑制劑KPT-330和CDK4/6抑制劑Palbociclib聯(lián)合使用可有效抑制BLBC細(xì)胞增殖和腫瘤生長,。此研究結(jié)果表明XPO1可能是BLBC的潛在治療靶點(diǎn)，同時,，此研究為BLBC患者的臨床治療提供了一種新的聯(lián)合用藥策略,。

2025年1月31日，以上研究成果以“Positive Feedback Regulation between KLF5 and XPO1 Promotes Cell Cycle Progression of Basal Like Breast Cancer”為題,，在線發(fā)表于ADVANCED SCIENCE雜志（1區(qū)Top,，五年影響因子14.3）。昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院,、昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院陳策實(shí)研究員,、中國科學(xué)院昆明動物研究所蔣德偉研究員、武漢華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院姚靜教授為該論文的共同通訊作者,。昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院唐余博士,、劉睿博士，昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院祝婧大創(chuàng)學(xué)生,、何倩博士和昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院潘成隆博士為該論文的共同一作,。該項(xiàng)工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金,、云南省云嶺學(xué)者,、云南省教育廳自然科學(xué)研究項(xiàng)目等的資助。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202412096

供稿：唐余,；編校：張志畢,；審核：陳亞娟,、陳策實(shí)