近日,，中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員劉振和昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副教授鄭昌博團(tuán)隊(duì),，以“Pleiotropy ofd positive selection in ancient ACE2 suggests an alternative hypothesis for bat-specific adaptations to host coronaviruses”為題，在期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS,，美國國家科學(xué)院院刊, 綜合性1區(qū)top期刊,，IF：9.58）發(fā)文，闡述發(fā)現(xiàn)蝙蝠的飛行功能演化與抗冠狀病毒之間的協(xié)同演化關(guān)系。

中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所郭媛婷和蔣繼濱以及昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室喬冠榮為論文共同第一作者,。中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員劉振和昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副教授鄭昌博為論文通訊作者,。該研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金,、中國科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目的資助,。

由于新冠肺炎的流行，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）已成為生物醫(yī)學(xué)中最具治療靶向的人類分子之一,，因?yàn)锳CE2是SARS-CoV和SARS-CoV-2侵入細(xì)胞不可或缺的主要受體,；同時(shí)，ACE2在心臟中高表達(dá),，且其似乎是一種對(duì)心臟具有保護(hù)作用的分子,。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV-2的患者，心血管疾?。–VD）的患病率較高,，且>7%的患者因感染SARS-CoV-2而經(jīng)歷心肌損傷。

眾所周知,，蝙蝠作為唯一能真正飛行的哺乳動(dòng)物,，也是各種病毒的宿主。這些病毒會(huì)導(dǎo)致人類患上嚴(yán)重疾病,，類似于亨德拉病毒,、馬爾堡病毒、埃博拉病毒以及新冠病毒,。蝙蝠在漫長的進(jìn)化中,，出現(xiàn)了一系列與ACE2功能密切相關(guān)的適應(yīng)性表型：一方面，蝙蝠的心臟功能變強(qiáng),，心率調(diào)控能力增加,。蝙蝠在飛行時(shí)，心率高達(dá)900BPM,，但在靜止休息時(shí),，心率最低可降至200BPM左右，這有助于減少能量消耗,；另一方面,，盡管攜帶多種可以造成多種人畜共患的病毒，但是蝙蝠自身很少或不會(huì)表現(xiàn)出相應(yīng)的疾病癥狀,。這些現(xiàn)象提示著,，蝙蝠祖先的ACE2可能經(jīng)歷了自然選擇作用，影響了與蝙蝠飛行和抗冠狀病毒相關(guān)的功能,。

為了驗(yàn)證上述假說,，劉振團(tuán)隊(duì)和鄭昌博團(tuán)隊(duì)檢測了蝙蝠祖先枝系上ACE2的選擇壓力情況,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蝙蝠祖先ACE2（AncBat-ACE2）確實(shí)存在顯著的正選擇信號(hào)，并且鑒定出了10個(gè)受到正選擇的氨基酸位點(diǎn),。為了驗(yàn)證這些正選擇位點(diǎn)的功能效應(yīng),，研究團(tuán)隊(duì)通過重建蝙蝠祖先的ACE2蛋白，以及改變祖先序列中的正選擇位點(diǎn)的突變體（AncBat-ACE2-mut）進(jìn)行實(shí)驗(yàn),，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，與突變體（AncBat-ACE2-mut）相比，蝙蝠祖先ACE2（AncBat-ACE2）具有顯著更強(qiáng)的酶活性,。為了進(jìn)一步驗(yàn)證ACE2在蝙蝠祖先枝系上所受選擇壓力對(duì)心臟功能的影響,，研究團(tuán)隊(duì)利用心臟特異表達(dá)的腺相關(guān)病毒（AAV9）分別將AncBat-ACE2和AncBat-ACE2-mut轉(zhuǎn)染至小鼠心臟中，并對(duì)這些小鼠進(jìn)行跑步機(jī)疲勞測試,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，攜帶AncBat-ACE2的小鼠比攜帶AncBat-ACE2-mut的小鼠的心率調(diào)節(jié)能力和運(yùn)動(dòng)能力都顯著增強(qiáng)。進(jìn)一步地,，研究團(tuán)隊(duì)利用感染實(shí)驗(yàn)分別檢測了AncBat-ACE2和AncBat-ACE2-mut與新冠病毒SARS-CoV-2的親和性,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于AncBat-ACE2-mut,，AncBat-ACE2與SARS-CoV-2的親和力顯著更低,。這些結(jié)果表明，自然選擇對(duì)蝙蝠祖先ACE2兩種功能造成了影響,，提示著蝙蝠的飛行演化與抗冠狀病毒之間的協(xié)同演化關(guān)系，該結(jié)果為蝙蝠如何進(jìn)化出防御冠狀病毒的機(jī)制提供了新的理解,。